Un estudio internacional liderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), centro asociado al Instituto de Investigaciones Biomédicas (IDIBAPS), y el Hospital del Mar, ha revelado, en modelos animales, que bloquear la proteína PARP2 permite combatir el cáncer de páncreas.
Por un lado, provoca la muerte de las células cancerosas al impedir que reparen los errores de ADN que acumulan cuando se dividen, y por otro, activa el sistema inmunitario para que ataque el tumor.
Los resultados, publicados en ‘Science Advances’, han señalado esta proteína como una posible diana terapéutica no solo para el cáncer de páncreas, sino también para otros tumores fríos, es decir, aquellos con una escasa presencia de células inmunitarias.
El estudio se ha basado en aprovechar uno de los puntos débiles de las células tumorales: el llamado estrés replicativo, es decir, la presión que sufren porque se dividen muy rápidamente. El trabajo ha indicado que este proceso puede generar errores en su ADN que, si no se reparan, pueden acabar provocando la muerte de la célula, un mecanismo conocido como apoptosis.
En este proceso, PARP2 tiene un papel clave porque ayuda a mantener el ADN en buen estado. Los investigadores han demostrado, en dos modelos de ratón, que bloquear específicamente esta proteína hace que este sistema de reparación falle y que las células tumorales acaben muriendo.
Al mismo tiempo, han comprobado que esta inhibición facilita que las células del sistema inmunitario accedan al tumor y lo puedan atacar. Aunque todavía no se conoce exactamente cómo se produce este efecto, el estudio muestra que la ausencia de PARP2 incrementa la actividad y la eficacia de las células inmunitarias a la hora de eliminar las células tumorales.
Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Investigación en Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer del HMRIB y del IIBB-CSIC-IDIBAPS, ha explicado que esto permite atacar el tumor por dos vías: favoreciendo la muerte de las células cancerosas y potenciando, al mismo tiempo, la acción del sistema inmunitario.
BUSCAR INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA PARP2
Los resultados obtenidos en modelos animales han sido corroborados con datos de una cohorte de pacientes con cáncer de páncreas. Los investigadores compararon la actividad de diferentes genes y mecanismos celulares en pacientes con niveles altos y bajos de PARP2. Los resultados han indicado que los procesos observados en los modelos de ratón también se producen en humanos y refuerzan el potencial de esta proteína como diana terapéutica.
Según ha apuntado Navarro, los resultados han revelado la necesidad de desarrollar inhibidores específicos de PARP2. Actualmente, solo hay fármacos dirigidos al conjunto de proteínas PARP, que no han obtenido los resultados esperados y pueden provocar efectos secundarios.
"Los inhibidores de PARP actualmente aprobados se administran a un grupo reducido de pacientes, entre un 5% y un 10%, solo aquellos con mutaciones en genes implicados en la reparación del ADN. En cambio, la potencial diana PARP2 se propone para pacientes con cáncer de páncreas en general, aprovechando que se trata de un tumor con un elevado estrés replicativo", ha señalado. De esta manera, el potencial tratamiento se podría extender a la mayor parte de los pacientes con esta enfermedad.
José Yélamos, coordinador del Grupo de Investigación en Poli (ADP-ribosa) Polimerasas del Hospital del Mar Research Institute, ha asegurado que el trabajo "ha identificado una diana terapéutica sobre la que actuar en el cáncer de páncreas", un hecho que abre la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos específicos contra PARP2. "Nuestro trabajo demuestra que la inhibición específica de PARP2, y no de otros miembros de la familia, es una estrategia terapéutica más adecuada que la actual", ha afirmado.
Por su parte, Neus Martínez-Bosch, investigadora del HMRIB, ha explicado que centrar la acción en el control del estrés replicativo, una función específica de PARP2, permitiría aumentar la precisión del tratamiento y reducir algunos de los efectos secundarios asociados a los inhibidores disponibles actualmente. También ha destacado que esto "abre la puerta a combinar tratamientos contra PARP2 con otras terapias existentes y aprobadas, como la inmunoterapia, y así potenciar sus efectos".
La efectividad de esta estrategia también se podría aplicar a otros tumores fríos con un alto estrés replicativo. En este sentido, Yélamos ha apuntado que "PARP2 es posiblemente un buen camino para actuar en tumores fríos, aquellos con una escasa infiltración del sistema inmunitario".
