Una investigación ha identificado una alteración clave en el transporte de colesterol al cerebro en pacientes con Alzheimer. Los resultados sugieren que la variante genética APOE4, considerada factor de riesgo genético para el Alzheimer, altera la eficiencia con la que las neuronas captan el colesterol necesario para funcionar, lo que podría favorecer su disfunción y degeneración.
El estudio se ha publicado en la revista Journal of Lipid Research y lo ha liderado el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).
Según destaca el Sant Pau, el colesterol en el cerebro es "clave" para el mantenimiento y función de las neuronas. Los resultados apuntan a que en el caso de los pacientes con Alzheimer las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo tienen una capacidad "reducida" para suministrar colesterol a las neuronas, y que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar el Alzheimer.
Según explica Carla Borràs, primera autora del estudio, la entrega eficiente de colesterol a las neuronas es fundamental para su funcionamiento y mantenimiento. "Nuestros resultados muestran que este proceso está comprometido en la enfermedad de Alzheimer, especialmente en presencia de la variante APOE4", dice.
A su vez, la doctora Mireia Tondo, investigadora del IR Sant Pau y que lideró el proyecto, señala que el estudio aporta información nueva. "Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4 tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo", asegura.
EL COLESTEROL ES CLAVE PARA UNA BUENA SALUD NEURONAL
El colesterol es una molécula vital para el funcionamiento correcto de las neuronas. Interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. A diferencia de otros órganos, el cerebro no recibe colesterol de la sangre, ya que la barrera hematoencefálica lo impide. "Todo el colesterol necesario se produce localmente", explica la Dra. Tondo. Si el proceso de transporte falla, la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita.
Los investigadores analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 10 pacientes con Alzheimer y 10 personas sin enfermedad, procedentes de la cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration). Evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: por un lado, la capacidad de los astrocitos de ceder colesterol al líquido cefalorraquídeo; por otro, la capacidad de las neuronas de captar este colesterol. Los resultados mostraron que la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, pero que la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante este resultado, el equipo quiso entender si este defecto podía estar relacionado con la genética. "En nuestra muestra, la mayoría de los pacientes eran heterocigotos por la variante APOE4, y observamos que la captación de colesterol era más baja en ellos. Por eso decidimos ir más allá y crear nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas entre ellas, pero con APOE3 o APOE4", relata Tondo. "Cuando las probamos en cultivos de neuronas, vimos que las que contenían APOE4 transferían el colesterol de forma mucho menos eficiente", concluye.
Con todo, Tondo insiste en que hay que ser prudentes: "Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal. En cualquier caso, abre una línea muy interesante para explorar el metabolismo lipídico cerebral, especialmente en personas con riesgo genético".
El grupo de investigación ya trabaja en un nuevo estudio para ver si este mecanismo también está alterado en personas con síndrome de Down, un colectivo con riesgo genético de desarrollar Alzheimer.
