Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, que activan o desactivan genes y que controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN a ARN mensajero, necesario para la síntesis de las proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades se pueden atribuir a factores de transcripción desregulados.
Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Los dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que no tienen una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.
Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz, del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar, del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá), se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares.
Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.
"La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas", explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
LOS CONDENSADOS DE PROTEÍNAS
Bajo el microscopio, los condensados moleculares parecen manchas de proteína flotando en agua. Los condensados se forman en un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, similar a como las gotas de aceite se fusionan cuando se mezclan en agua.
"Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se añade incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células", explica el Dr. Shaun Basu, actualmente Biólogo Computacional en Charité, y uno de los primeros autores del estudio, junto con la Dra. Paula Martínez-Cristóbal del IRB Barcelona.
Los científicos plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y la propensión a formar condensados. En el laboratorio del Dr. Salvatella se utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.
Además, estos fragmentos cortos también fueron necesarios para la función de activación génica del receptor. "Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a estar desordenadas cuando la proteína es soluble, y sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados", añade el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando el receptor está en forma de condensados.
MEJORA EN LOS COMPUESTOS PARA TRATAR EL CÁNCER DE PRÓSTATA
Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y de la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi perfectamente a estos puntos transitorios. Después, se probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.
"Modificamos las características químicas del compuesto para que coincidieran con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces mayor en la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración", explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, también primera autora del estudio. "Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es extremadamente agresivo y es resistente a los tratamientos actuales", añade.
Sin embargo, los autores coinciden en que es necesaria más investigación antes de que estos descubrimientos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que ha descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigirse a estas moléculas importantes en muchas enfermedades diferentes. "Creemos que la idea de que ciertas secuencias dentro de los dominios de proteínas intrínsecamente desordenadas adopten una estructura transitoria estable en forma de condensados es probablemente generalizable a otros factores de transcripción", concluye el Dr. Hnisz.
NUAGE THERAPEUTICS
Fundada por el Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, el Dr. Denes Hnisz y la Dra. Judit Anido, la empresa biotecnológica Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de cribado de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que experimentan condensación biomolecular, proporcionando de este modo nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.
Los descubrimientos publicados en Nature Structural and Molecular Biology establecieron las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.
