La composición y la densidad de las células inmunes no es relevante a la hora de predecir una respuesta completa del cáncer de mama HER2+ al tratamiento con fármacos, sino que la clave es conocer su localización y actividad; concretamente, saber si se encuentran en contacto con las células tumorales y si están exhaustas o no. Lo concluye el estudio coordinado por los doctores Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), y Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic, del grupo Genómica translacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS y presidente de la asociación científica SOLTI. Esto abre la puerta a nuevas estrategias de tratamiento en el futuro.
Todo el conocimiento generado en este trabajo de gran complejidad abre la puerta en un futuro a nuevas estrategias combinadas de inmunoterapia y tratamientos en cáncer de mama HER2+. El estudio, publicado en la revista 'npj Precision Oncology', se ha realizado a partir de las muestras de tumor obtenidas durante el ensayo clínico PAMELA, promovido por el grupo académico de investigación SOLTI. "El estudio PAMELA fue el primer trabajo que demostró, en 2017, la utilidad de un predictor genómico en cáncer de mama HER2+. Recogimos muestras antes, durante y después del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2+ para evaluar la respuesta al tratamiento combinado de lapatinib-trastuzumab sin quimioterapia", señala el doctor Prat. "Ahora, junto al equipo del VHIO hemos avanzado hacia un conocimiento más profundo del microambiente tumoral. Hemos visto que caracterizar la población de células inmunitarias, que tienen un papel relevante en el desarrollo del tumor, nos puede ayudar a predecir la respuesta a los diferentes tratamientos que hay actualmente en desarrollo", añade. Una nueva técnica para analizar el microambiente tumoral Este trabajo ha sido posible gracias al uso de una nueva metodología desarrollada en el VHIO, la inmunohistoquímica de nueva generación, que ha permitido estudiar el microambiente de una manera innovadora. Este sistema ha multiplexado diferentes biomarcadores en una misma muestra intacta de tejido tumoral para analizarlos in situ. De esta manera, gracias a esta tecnología –que ha sido validada en el estudio que ahora se publica– es posible conocer tres datos importantes: en primer lugar, tanto la densidad como la composición de los diferentes subtipos de células inmunes dentro del tumor; en segundo lugar, la localización de estas células, y saber si están en contacto con las células tumorales o si están lejos, y finalmente, la actividad, es decir, si resultan más o menos funcionales teniendo en cuenta la capacidad proliferativa. "Los datos que hemos obtenido nos permiten llegar a la conclusión de que la comprensión de la biología del tumor y las características del microambiente resultante tienen implicaciones cruciales para el diseño de nuevas estrategias para reducir o intensificar la terapia sistémica en la etapa inicial del cáncer de mama HER2+", destaca el doctor Nuciforo. A pesar de tener un papel reconocido en el cáncer de mama HER2+, la composición, la localización y la orientación funcional de las células inmunes dentro del microambiente tumoral, así como su dinámica durante el tratamiento anti-HER2, es en gran parte desconocida. "Hemos aprovechado la cohorte del ensayo PAMELA, en la que se trataba a las pacientes con este tipo de cáncer sin utilizar quimioterapia, para conocer cómo los tratamientos anti-HER2 modulaban el microambiente en función de la biología del tumor", explica. En el estudio, los investigadores han comprobado que para conseguir una respuesta patológica completa al tratamiento las células inmunes debían estar muy cerca o en contacto con las células tumorales. "Pudimos ver que lo que era realmente importante era la localización, no solo que se produjera un incremento en las diferentes subpoblaciones de células inmunes", concreta el investigador del VHIO. Diferentes respuestas inmunológicas según la biología del tumor El trabajo también ha servido para estudiar cómo la biología del tumor determina la composición del microambiente inmune. "Los resultados muestran que no todos los cánceres de mama HER2+ son inmunogénicamente iguales, es decir, no tienen la misma capacidad de activar el sistema inmune", destacan los investigadores. Aunque en general no encontraron una diferencia significativa en la cantidad de células inmunes según el subtipo de tumor, sí que vieron que había más proporción de células inmunes activadas en tumores de tipo basal y HER2+ en comparación con los tumores luminales. "Estos resultados apuntan la importancia de la biología tumoral en la activación del sistema inmunológico y podrían explicar, al menos en parte, por qué los cánceres de mama triple negativo y HER2+ son más inmunogénicos que los luminales y, por lo tanto, potencialmente más sensibles a los inhibidores de los puntos de control inmunitario, una de las tipologías de inmunoterapia que hay actualmente", explica el doctor Paolo Nuciforo. En concreto, el estado de los receptores hormonales parece que está asociado con la capacidad de los tumores de mama HER2+ de inflamar menos después de la aplicación de los tratamientos de bloqueo. Reactivar los linfocitos T exhaustos La investigación también ha servido para observar cómo los linfocitos estromales intratumorales, también llamados TILS, disminuyen en aquellas pacientes que han conseguido una respuesta completa después de la cirugía. No obstante, en aquellas pacientes que aún presentaban un tumor residual continuaba produciéndose una infiltración de células inmunes, pero que no resultaba eficaz. "Creemos que esto puede ser porque las células inmunes quedan exhaustas y ya no son capaces de continuar luchando contra las células tumorales", indica el doctor Prat. El jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínic destaca que todos estos hallazgos tienen implicaciones "cruciales para el éxito del bloqueo de puntos de control y terapias CAR-T". En este sentido, apunta que las pacientes con TILS altos y enfermedad residual podrían ser buenas candidatas para ensayos clínicos que evalúen la inhibición del punto de control inmunológico adyuvante".
