Un estudio del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, la Universidad Autónoma de Barcelona y la Pompeu Fabra desarrolla una nueva herramienta para potenciar los efectos de la inmunoterapia en cáncer.
El trabajo propone una nueva aproximación para reforzar las células NK (Natural Killers) en la lucha contra las células tumorales. Estas células tienen la capacidad de detectar y eliminar las células cancerosas, pero en algunos casos no pueden superar las defensas de los tumores y estos pueden proliferar.
Para reforzar la capacidad de los linfocitos NK de eliminar los tumores han utilizado CRISPR/Cas9, una herramienta de edición genética, para eliminar un gen en estas células y hacerlas resistentes a dos moléculas que producen las células tumorales.
El trabajo se ha desarrollado en el contexto de una red europea y ha contado con la colaboración de investigadores del Karolinska Institute de Suecia , de la empresa alemana Miltenyi y de la holandesa Glycostem Therapeutics, así como con el apoyo de investigadores del Hospital Clínico-IDIBAPS, del CIBERONC, del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER y del área de Enfermedades Infecciosas del CIBER.
El objetivo era comprobar si las células NK modificadas tenían capacidad para superar los efectos negativos de las moléculas TGF-β y Activina A en modelos preclínicos de tumores de cáncer de mama HER2 positivo y de cáncer colorectal metastásico. La mayoría de los tumores sólidos son ricos en ambas moléculas para evitar el ataque del sistema inmunitario.
Los resultados, tan in vitro como en modelos de ratones, demuestran que las células NK modificadas genéticamente podían llegar hasta los tumores, penetrar en ellos y destruirlos, es decir, superaban su barrera protectora.
En este sentido, la investigadora del Grupo de investigación en inmunidad e infección del Instituto de Investigación del Hospital del Marc Aura Muntasell explica que cuando se comparan las células modificadas genéticamente con las que no lo han sido, se observa que las primeras “tienen una mayor capacidad de controlar el crecimiento de tumores in vivo, tanto por sí solas como cuando se combinan con otros tratamientos o terapias”, como podrían ser los anticuerpos específicos de HER2.
Para conseguir estos efectos, se ha anulado un gen en concreto, SMAD4, involucrado en la señalización de TGF-β y Activina A. “Para llevar a cabo la inactivación, se ha expuesto de manera transitoria las células NK al sistema CRISPR/cas9 programado con una guía para que se dirija de manera específica a SMAD4, haga la edición y desaparezca“, explica Marc Güell, profesor de Investigación ICREA y jefe del Lab Synbio de la Universidad Pompeu Fabra (UPF).
El estudio ha permitido demostrar la seguridad y eficiencia de este abordaje. En colaboración con otras instituciones, también se ha podido comprobar que utilizarlo en otros tratamientos en desarrollo que se basan en células NK puede permitir potenciar sus efectos.
Hasta ahora, los tratamientos basados en linfocitos NK han tenido éxito en tumores hematológicos, pero no han alcanzado el mismo nivel de efectividad en tumores sólidos. La investigadora del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y jefa de sección de cáncer gastrointestinal del Servicio de Oncología Médica del centro, la doctora Clara Montagut, ha valorado que estas células NK genéticamente modificadas “abren una gran oportunidad de tratamiento” para pacientes con tumor sólido que actualmente son resistentes a la inmunoterapia.
Precisamente, las doctoras Muntasell y Montagut lideran un proyecto que ha recibido una de las ayudas a la investigación independiente del Instituto de Salud Carlos III para desarrollar un ensayo clínico de fase I, el primero de su tipo, que pruebe la seguridad y la tolerabilidad de las células NK modificadas con CRISP/Cas9, en combinación con otros tratamientos, en pacientes con cáncer de colon y recto, refractarios al tratamiento.
El trabajo se ha publicado en ‘Nature Immunology’.
