Els factors de transcripció són proteïnes reguladores que s’uneixen a l’ADN, que activen o desactiven gens i que controlen la velocitat a la qual es transcriu l’ADN a ARN missatger, necessari per a la síntesi de les proteïnes. A causa del seu paper central en el control de la formació de noves proteïnes, moltes malalties es poden atribuir a factors de transcripció desregulats.
Inhibir-ne l’activitat, especialment en el càncer, ofereix un potencial terapèutic, però molts factors de transcripció amaguen un as sota la màniga. Els dominis d’activació són intrínsecament desordenats, cosa que significa que no tenen una estructura tridimensional clara. La manca d’una estructura 3D estable fa pràcticament impossible dissenyar medicaments que s’uneixin als dominis d’activació.
Un equip liderat pels investigadors de l’IRB Barcelona Dr. Xavier Salvatella (Professor d’Investigació ICREA) i Dr. Antoni Riera (Professor de la Universitat de Barcelona), i pel Dr. Denes Hnisz, de l’Institut Max Planck de Genètica Molecular, i la Dra. Marianne D. Sadar, del BC Cancer (Universitat de British Columbia, Canadà), es va centrar en la tendència de les proteïnes intrínsecament desordenades a formar condensats moleculars.
Van descobrir que els mecanismes involucrats en la condensació podrien ser utilitzats per inhibir l’activitat del receptor d’andrògens en el càncer de pròstata.
“La lògica que hem seguit per optimitzar un inhibidor del receptor d’andrògens podria ser explotada per inhibir altres factors de transcripció, la qual cosa obre noves possibilitats per abordar necessitats mèdiques no cobertes”, explica el Dr. Salvatella, cap del laboratori de Biofísica Molecular de l’IRB Barcelona.
ELS CONDENSATS DE PROTEÏNES
Sota el microscopi, els condensats moleculars semblen taques de proteïna surant en aigua. Els condensats es formen en un procés anomenat “separació de fases líquid-líquid”, semblant a com les gotes d’oli es fusionen quan es barregen en aigua.
“Havíem observat anteriorment que el receptor d’andrògens forma condensats moleculars quan s’afegeix fins i tot una petita quantitat d’una molècula activadora, com la testosterona, a les cèl·lules”, explica el Dr. Shaun Basu, actualment Biòleg Computacional a Charité, i un dels primers autors de l’estudi, juntament amb la Dra. Paula Martínez-Cristóbal de l’IRB Barcelona.
Els científics van plantejar la hipòtesi que hi podria haver una connexió entre l’activació del receptor d’andrògens i la propensió a formar condensats. Al laboratori del Dr. Salvatella es van utilitzar tècniques de ressonància magnètica nuclear per identificar diversos fragments curts dins del domini d’activació intrínsecament desordenat que són essencials per a la separació de fases.
A més, aquests fragments curts també van ser necessaris per a la funció d’activació gènica del receptor. “Descobrim seqüències curtes en el domini d’activació que tendeixen a estar desordenades quan la proteïna és soluble, i sorprenentment, aquestes regions semblen formar hèlixs més estables quan la proteïna es concentra en condensats”, afegeix el Dr. Hnisz. Les hèlixs curtes creen punts d’unió transitòria que poden ser l’objectiu d’inhibidors quan el receptor està en forma de condensats.
MILLORA EN ELS COMPOSTOS PER TRACTAR EL CÀNCER DE PRÒSTATA
Treballant amb els laboratoris del Dr. Antoni Riera i de la Dra. Marianne Sadar, l’equip va millorar un inhibidor experimental de molècula petita per adaptar-se gairebé perfectament a aquests punts transitoris. Després, es van provar en models cel·lulars i de ratolins si aquests canvis augmentarien l’eficàcia en una forma agressiva i en una etapa avançada de càncer de pròstata.
“Vam modificar les característiques químiques del compost perquè coincidissin amb les característiques de la condensació del receptor d’andrògens, cosa que va resultar en un augment deu vegades més gran en la potència de la molècula en el càncer de pròstata resistent a la castració”, explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, també primera autora de l’estudi. “Això és realment important, perquè el càncer de pròstata resistent a la castració és extremadament agressiu i és resistent als tractaments actuals”, afegeix.
Tot i això, els autors coincideixen que cal més investigació abans que aquests descobriments es tradueixin en teràpies noves i segures. L’equip espera que els mecanismes bàsics que ha descobert puguin aplicar-se a altres factors de transcripció, obrint la porta a dirigir-se a aquestes molècules importants en moltes malalties diferents. “Creiem que la idea que certes seqüències dins dels dominis de proteïnes intrínsecament desordenades adoptin una estructura transitòria estable en forma de condensats és probablement generalitzable a altres factors de transcripció”, conclou el Dr. Hnisz.
NUAGE THERAPEUTICS
Fundada pel Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, el Dr. Denes Hnisz i la Dra. Judit Anido, l’empresa biotecnològica Nuage Therapeutics desenvolupa assajos de cribratge de fàrmacs dirigits a proteïnes intrínsecament desordenades que experimenten condensació biomolecular, proporcionant d’aquesta manera nous tractaments per a malalties que actualment es consideren difícils de tractar.
Els descobriments publicats a Nature Structural and Molecular Biology van establir les bases per a la fundació d’aquesta empresa el setembre del 2021. El potencial de la seva ciència va portar a una ronda de finançament inicial de 12 milions d’euros el juny del 2023.
