El autismo es una condición del neurodesarrollo que supone retos para la persona en la adquisición de habilidades de comunicación y de interacción social. Alrededor del 20% de los casos están vinculados a una mutación genética específica, pero el origen del 80% restante, conocido como “autismo idiopático”, sigue siendo un misterio. Un equipo científico del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderado por el Dr. Raúl Méndez y el Dr. Xavier Salvatella, ha identificado un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas al autismo idiopático. El estudio se basa en un trabajo anterior, publicado en 2018, en el que se identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de las proteínas neuronales relacionadas con el autismo.
Ya en 2018 los investigadores observaron que en personas con autismo, se perdía un microexón específico de las neuronas en la proteína CPEB4. El trabajo publicado hoy en la revista Nature revela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro. “Este trabajo aporta nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal, a la vez que abre nuevos caminos de exploración para futuras terapias”, explica el Dr. Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.
CONDENSADOS MOL· LECULARES
La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento no tiene una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm), que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden articularse y desarticularse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.
“En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente” , explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona. Esta falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas, y esto se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para el desarrollo y la función. Entre estos ARNm hay muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.
IMPLICACIONES PARA EL DESARROLLO NEURONAL
La regulación correcta de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo. El mecanismo descrito explica también la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad. “Nuestros resultados sugieren que, incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón, pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética”, comentan la
Dra. Carla Garcia-Cabau y la Dra. Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo. El concepto que plantea este trabajo de regulación génica en las neuronas mediante la formación de condensados también puede tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden la plasticidad, es decir, la capacidad de articularse y desarticularse, y esto podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
ESPERANZA PARA FUTURAS TERAPIAS
Uno de los descubrimientos prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar “en trans”, lo que significa que sería posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4 y potencialmente revertir los síntomas.
“Si bien todavía estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite entrever un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4,” afirma el Dr. Méndez. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe ser sometido a exhaustivas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.
