L’autisme és una condició del neurodesenvolupament que suposa reptes per a la persona en l’adquisició d’habilitats de comunicació i d’interacció social. Al voltant del 20% dels casos estan vinculats a una mutació genètica específica, però l’origen del 80% restant, conegut com a “autisme idiopàtic”, continua sent un misteri.
Un equip científic de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), liderat pel Dr. Raúl Méndez i el Dr. Xavier Salvatella, ha identificat un mecanisme molecular que explica per què certes alteracions a la proteïna neuronal CPEB4 estan associades a l’autisme idiopàtic.
L’estudi es basa en un treball anterior, publicat el 2018, en què es va identificar el paper clau de la proteïna CPEB4 en la regulació de les proteïnes neuronals relacionades amb l’autisme.
Ja el 2018 els investigadors van observar que en persones amb autisme, es perdia un microexó específic de les neurones a la proteïna CPEB4. El treball publicat avui a la revista Nature revela per què aquest petit segment és essencial per a l’activitat de CPEB4 al cervell.
“Aquest treball aporta noves perspectives sobre com petites modificacions en proteïnes reguladores de l’expressió gènica poden tenir un impacte determinant en el desenvolupament neuronal, alhora que obre nous camins d’exploració per a futures teràpies”, explica el Dr. Méndez, investigador ICREA i cap del laboratori de Control Traduccional de Cicle Cel·lular i Diferenciació de l’IRB Barcelona.
CONDENSATS MOL·LECULARS
La regió de la proteïna CPEB4 on es troba el segment no té una estructura tridimensional ben definida. Les proteïnes amb regions desordenades poden formar condensats, que són com petites gotes dins de la cèl·lula on s’emmagatzemen silenciades molècules com els ARN missatgers (ARNm), que codifiquen per a altres proteïnes implicades en el funcionament de les neurones.
Aquests condensats poden articular-se i desarticular-se en resposta a senyals cel·lulars, cosa que permet la regulació dinàmica de l’expressió genètica.
“En aquest treball descobrim que aquest microexó neuronal és essencial per mantenir l’estabilitat i la dinàmica dels condensats formats per CPEB4 a les neurones. Sense el microexó, els condensats es tornen menys dinàmics i poden formar agregats sòlids que no funcionen correctament”, explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA i cap del laboratori de Biofísica Molecular de l’IRB Barcelona.
Aquesta manca de dinamisme fa que els ARNm emmagatzemats en aquests condensats no s’alliberin quan s’estimulen les neurones, i això es tradueix en una disminució en la producció de proteïnes crucials per al desenvolupament i la funció. Entre aquests ARNm hi ha molts dels gens que anteriorment ja s’havien associat amb l’autisme.
IMPLICACIONS PER AL DESENVOLUPAMENT NEURONAL
La regulació correcta d’aquests gens és essencial durant el desenvolupament del cervell. Si els condensats de CPEB4 no funcionen adequadament a causa de la manca del microexó neuronal, això pot portar a alteracions en el desenvolupament neuronal que es manifesten com a símptomes d’autisme.
El mecanisme descrit explica també la complexitat de l’autisme idiopàtic i la seva naturalesa heterogènia, ja que aquest espectre inclou múltiples manifestacions i graus de severitat.
“Els nostres resultats suggereixen que, fins i tot petites disminucions en la inclusió del microexó, poden tenir efectes significatius. Això podria explicar per què algunes persones desenvolupen autisme idiopàtic sense una mutació genètica”, comenten la Dra. Carla Garcia-Cabau i la Dra. Anna Bartomeu, investigadores de l’IRB Barcelona i primeres autores del treball.
El concepte que planteja aquest treball de regulació gènica a les neurones mitjançant la formació de condensats també pot tenir implicacions en l’envelliment. Aquests condensats, amb l’ús, perden la plasticitat, és a dir, la capacitat d’articular-se i desarticular-se, i això podria impedir el funcionament correcte de les neurones i afavorir així el desenvolupament de malalties neurodegeneratives.
ESPERANÇA PER A FUTURES TERÀPIES
Un dels descobriments prometedors de l’estudi és que el microexó 4 sembla funcionar “en trans”, cosa que significa que seria possible introduir aquesta petita seqüència d’aminoàcids a les cèl·lules per restaurar parcialment la funció de CPEB4 i potencialment revertir els símptomes.
“Si bé encara estem en etapes exploratòries, aquest descobriment és esperançador i permet entreveure un possible enfocament terapèutic que restauri la funció de CPEB4,” afirma el Dr. Méndez.
Els investigadors destaquen que aquesta troballa encara ha de ser sotmesa a exhaustives proves experimentals, com ara estudis en models animals i la superació de múltiples barreres tècniques.
