El càncer colorectal és un dels tumors més freqüents entre les persones de més de cinquanta anys. Si bé se sap que es desenvolupa a partir de petites lesions o pòlips, es desconeix quines en són exactament les causes —només es coneixen alguns factors de risc— i sol tractar-se amb cirurgia, quimioteràpia i/o radioteràpia, o teràpies biològiques.
Ara, un estudi de la Universitat de Barcelona revela que la combinació de palbociclib i telaglenastat, dos fàrmacs amb accions complementàries, podria ajudar a millorar la teràpia clínica per abordar aquest tipus de càncer, que és el tercer més freqüent a tot el món.
El nou treball, de caràcter preclínic i publicat a la revista Oncogene, del grup Nature, identifica per primer cop un mecanisme metabòlic decisiu que explicaria la resistència que presenten les cèl·lules canceroses al fàrmac palbociclib en models de càncer colorectal.
Han dirigit la recerca Marta Cascante, catedràtica del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia i membre l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i de l’Àrea de Malalties Hepàtiques i Digestives del CIBER (CIBEREHD), i Timothy M. Thomson, investigador de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) i del CIBEREHD, i actual director de l’Institut de Recerques Científiques i Serveis d’Alta Tecnologia (INDICASAT) del Panamà.
El treball té com a primers autors els investigadors Míriam Tarrado-Castellarnau i Carles Foguet, i hi han participat també investigadors de la UB, l’IBUB i el CIBEREHD, l’Institut Francis Crick de Londres (Regne Unit) i la Plataforma Bioinformàtica del CIBEREHD.
CÈL·LULES TUMORALS RESISTENTS ALS FÀRMACS
El palbociclib és un fàrmac emprat en el tractament del càncer de mama avançat amb expressió positiva del receptor d’estrògens i negativa per al receptor 2 del factor de creixement epidèrmic humà. Recentment, els assajos clínics i preclínics de palbociclib s’han estès a altres tipus de càncer, com el colorectal.
En concret, pertany a una classe de fàrmacs que poden inhibir dues proteïnes importants en les cèl·lules canceroses: les quinases dependents de ciclina CDK4 i CDK6 (CDK4/6). Aquestes proteïnes tenen un paper clau en la divisió i el creixement cel·lulars. Com que aquest fàrmac bloqueja l’activitat de les proteïnes quinases, pot ajudar a alentir o aturar el creixement de les cèl·lules canceroses.
«Els darrers anys, s’han identificat diversos mecanismes de resistència de les cèl·lules tumorals als inhibidors de les quinases dependents de ciclina (CDKi), com per exemple la sobreexpressió de reguladors metabòlics com la glutaminasa, descrita en un estudi previ del nostre grup de recerca», detalla la catedràtica Marta Cascante, investigadora ICREA Acadèmia i cap del Grup de Recerca Consolidat de Bioquímica Integrativa de la UB, pioner en metabolòmica, fluxòmica i medicina de sistemes aplicats al disseny de noves teràpies combinades per a la medicina personalitzada.
«Tanmateix, encara no havíem determinat si aquests mecanismes de resistència eren les dianes terapèutiques més adequades per combinar amb aquests inhibidors», apunta Míriam Tarrado-Castellarnau.
En els tumors, el tractament amb palbociclib provoca la reprogramació metabòlica de les cèl·lules de càncer colorectal sobrevivents al tractament. Aquesta adaptació metabòlica acaba potenciant el metabolisme de la glutamina —un aminoàcid amb funcions clau en l’organisme— i l’activitat mitocondrial a la cèl·lula.
En el marc de l’estudi, l’equip ha analitzat de manera sistemàtica la reprogramació metabòlica en cèl·lules de càncer colorectal exposades a palbociclib, que inhibeix les quinases dependents de ciclina 4 i 6 (CDK4/6), i a telaglenastat, un inhibidor selectiu de la glutaminasa (un enzim que catalitza la conversió de glutamina a glutamat i que té una expressió alterada en processos tumorals).
Els resultats revelen que el tractament combinat amb palbociclib i telaglenastat «evita el procés de reprogramació metabòlica de les cèl·lules tumorals supervivents al tractament anticancerígen amb el primer fàrmac», indica la catedràtica Marta Cascante.
EFECTE SINÈRGIC CONTRA ELS TUMORS
«El palbociclib i el telaglenastat indueixen respostes metabòliques complementàries, la qual cosa els fa especialment adequats per contrarestar la reprogramació metabòlica produïda per l’altre fàrmac. En conseqüència, la seva combinació causa un efecte sinèrgic potent sobre la proliferació tumoral. En conclusió, s’evita la resistència al palbociclib en cèl·lules canceroses i es redueix la proliferació de les cèl·lules tumorals tant in vitro com in vivo en models animals», expliquen Míriam Tarrado-Castellarnau i Carles Foguet.
«En conclusió, considerem que aquestes troballes justifiquen una proposta rellevant per utilitzar aquesta combinació de fàrmacs en entorns clínics», subratlla l’equip.
El resum gràfic i divulgatiu del nou article publicat a la revista Oncogene és consultable en versió catalana gràcies a la Iniciativa Catalana per al Projecte del Biogenoma de la Terra (CBP), que ha impulsat un model de repositori per fer accessibles versions en català d’articles científics a partir dels articles originals en anglès. La Iniciativa, nascuda en el si de la Societat Catalana de Biologia, filial de l’Institut d’Estudis Catalans (IEC), rep el suport del mateix IEC a través del projecte Biogenoma-IEC, finançat per la Generalitat de Catalunya.