Científicos catalanes dan un paso decisivo para combatir el cáncer de hígado en pacientes resistentes al tratamiento

En 2020 se estableció que la combinación de atezolizumab y bevacizumab, un anticuerpo que activa el sistema inmunitario y un antiangiogénico, respectivamente, eran el tratamiento de referencia del carcinoma hepatocelular, el cáncer de hígado más común.

Esta combinación de fármacos demostró mejorar la supervivencia de los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, pasando de ser de 14 meses de media a 19 meses. Sin embargo, sólo el 30% de los pacientes tratados responden al tratamiento. Por lo tanto, es crucial comprender los mecanismos moleculares que determinan por qué el tratamiento es eficaz en unos pacientes, mientras que otros presentan resistencia.

En este estudio liderado por el equipo de Josep M Llovet del Clínic-IDIBAPS, junto con el hospital UZ Leuven de Bélgica, donde han participado 10 centros europeos, identificaron la presencia de subpoblaciones inmunitarias identificadas a través de análisis de célula única (single-cell RNA seq) en 320 pacientes de carcinoma hepatocelular tratados con la combinación de fármacos.

Este análisis en profundidad permitió identificar las características moleculares asociadas a la respuesta o a la resistencia al tratamiento.

“Estos descubrimientos nos ayudarán a avanzar en la oncología de precisión, y a identificar y administrar la inmunoterapia combinada sólo a los pacientes con más probabilidad de beneficiarse de ellos” –declara Llovet, jefe del grupo de Investigación traslacional en oncología hepática del IDIBAPS, catedrático de Medicina de la UB, profesor ICREA y catedrático de Medicina en el Icahn School of Medicine del Mount Sinai–.

“Además, nos pueden guiar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia en aquellos pacientes que no responden al tratamiento”, asegura.

“Nuestro estudio distingue dos grupos entre los pacientes que sí responden a la combinación de atezolizumab y bevacizumab: uno con infiltrado de células inmunitarias en el tumor, y el otro, que responde a anti-antiogénicos. Asimismo, describe las características moleculares de resistencia en los pacientes que no responden”, indica Marta Piqué-Gili, investigadora abonable del Clínico-IDIBAPS y primera autora del artículo.

El estudio divide a los pacientes que se benefician del tratamiento en inmunocompetentes, los cuales presentan un microambiente tumoral inflamado; y, en dirigidos por angiogénesis, los cuales no muestran rasgos inmunitarios distintivos y podrían ser más susceptibles al bloqueo de la formación de vasos sanguíneos en el tumor. Ambos grupos tienen una supervivencia superior a los 30 meses.

Además, el trabajo define dos mecanismos de resistencia primaria a la combinación de fármacos: uno relacionado con la activación de las células inmunitarias mieloides inmunosupresoras, y el otro, relacionado con la activación de las vías de señalización de Notch y TGF-β. Independientemente del mecanismo que utilicen los tumores para evitar la acción del tratamiento, estos pacientes presentan una supervivencia mediana de 11 meses.

“Conocer los mecanismos moleculares que confieren resistencia al tratamiento o que ayudan a que éste funcione es el primer paso para poder diseñar nuevas estrategias terapéuticas más eficientes de las que se puedan beneficiar el máximo número de personas posible”, concluye Llovet.