El laboratorio de Biología de la cromatina del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha descubierto un mecanismo fundamental que controla la maduración de los linfocitos B en la metálica ósea.
Los defectos en este proceso de maduración acaban desencadenando en leucemia linfoblástica aguda de células B, el cáncer de la sangre infantil más frecuente. De hecho, las últimas proyecciones apuntan a que más de 400 personas, el 80% de ellas niños menores de 14 años, serán diagnosticadas de esta enfermedad el próximo año en España.
Este descubrimiento podría abrir la puerta al desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a los principales implicados de la maduración de los linfocitos B, como por ejemplo la proteína SIRT7.
Las tasas de supervivencia de este tipo de cáncer de la sangre, agresivo y de rápido crecent, son elevadas en pacientes jóvenes, pero descienden rápidamente con la edad, especialmente a partir de los 40 años, por ello es necesario encontrar nuevas alternativas terapéuticas.
La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) surge cuando los linfocitos B, las células productoras de anticuerpos del sistema inmunitario, no maduran adecuadamente en la metálica ósea, provocando la acumulación de progenitores inmaduros y afectando a toda la producción de células sanguíneas.
Esto conlleva síntomas graves, como anemia, debilidad generalizada y fallo inmunitario. Las opciones terapéuticas actuales incluyen quimioterapia e inmunoterapia.
El trabajo del laboratorio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras describe un mecanismo molecular que controla el factor de transcripción PAX5, que es el regulador clave de la maduración de las células B y una diana bien documentada por la LLA-B.
PAX5 regula la identidad de células B controlando la activación de su programa genético, guiando a los progenitores de células B a través del proceso de maduración. Según la investigación, se trata de un proceso excepcionalmente sutil en el que PAX5 se estabiliza y desestabiliza secuencialmente mediante una modificación química conocida como acetilación.
Dos proteínas se encargan de estas modificaciones químicas. La desacetilada SIRT7, que elimina la modificación, y la acetiltransferasa PCAF, que la añade a PAX5.
En cuanto a SIRT7, es una proteína muy importante durante el desarrollo de las células B, entre otros procesos celulares importantes. En la investigación actual, la actividad desacetilasa de SIRT7 aumenta la estabilidad de PAX5 dentro de la célula, permitiendo su actividad durante más tiempo.
De hecho, el perfil de expresión de SIRT7 aumenta durante la maduración de las células B in vivo y se correlaciona estrechamente con los niveles de expresión de PAX5. Por el contrario, la ausencia de SIRT7 en ratones bloquea la diferenciación de las células B en la metálica ósea, produciendo inmunodeficiencia.
Las mutaciones que inactivan una copia del gen PAX5 (los humanos tienen dos copias de cada gen) se encuentran en el 30% de los casos de LLA-B. Las células necesitan las dos copias funcionando para producir suficiente PAX5, y por ello estas mutaciones monoalélicas cuentan como un importante impulsor de la leucemogénesis.
Además, se sabe que el aumento de los niveles de proteína PAX5 en las células B-ALL induce la muerte de las células leucémicas. Gracias a estos nuevos conocimientos sobre el delicado equilibrio de PAX5 y la capacidad de SIRT7 para controlarlo, el equipo de investigación sugiere un posible nuevo enfoque terapéutico dirigido a reforzar la actividad de SIRT7 en pacientes con B-ALL para mantener más altos los niveles de PAX5 en las células leucémicas.
Esta investigación tiene el potencial de ampliar la visión de enfermedades como la LLA-B pero también de otras patologías relacionadas, como la leucemia crónica de células B y la leucemia de células T.
El estudio se ha publicado en ‘Nautre Immunology’.
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